Paolo Girolamo Casanova dilahirkan pada tanggal 20 Desember 1676 di Porto Maurizio (sekarang Imperia, Italia), putra dari pasangan Domenico Casanova dan Anna Maria Benza. Ayah Paolo adalah seorang kapten kapal yang tinggal di Porto Maurizio di pesisir barat laut Italia. 

Pada usia 13 tahun, Paolo pindah ke Roma. Di kota ini ia tinggal bersama pamannya Agostino, dan belajar ilmu kedokteran di Jesuit Roman College. Ia adalah seorang siswa yang cerdas dan sangat berbakat untuk menjadi dokter.  Namun pada tahun 1697, ia memutuskan untuk meninggalkan studi kedokteran dan menjadi seorang biarawan Fransiskan. Hal ini membuat pamannya gusar dan tidak lagi mau mengakuinya.

Pada tanggal 2 Oktober 1697, Paolo menerima jubah dan mengambil nama biara Leonardus, seturut nama seorang saudara yang selalu baik hati kepadanya. Ia menghabiskan masa novisiat di biara Ponticelli, di pegunungan Sabine, Naples, lalu melanjutkan studi Teologi di Pontifical University of Saint Bonaventure di Palatine, Roma. Studinya selesai pada tahun 1703 dan ia pun ditahbiskan menjadi imam.  Setelah itu ia tetap tetap tinggal di Roma dan berkarya sebagai seorang pendidik.

Leonardus sangat berharap dapat menjadi seorang missionaris dalam karya misi ke Cina. Namun beberapa saat setelah tahbisannya, ia sakit keras dan harus dirawat di biara Fransiskan di kampung halamannya Porto Maurizio. Setelah dirawat selama empat tahun, kesehatannya pulih kembali. Ia lalu melupakan keinginannya untuk menjadi missionaris dan mulai berkhotbah di Porto Maurizio dan sekitarnya.

Ketika Grand Duke Tuscany, Cosimo III de' Medici, menyerahkan Biara del Monte (di San Miniato dekat Florence, disebut juga Monte alle Croci) kepada para anggota Riformella, Cosimo III secara pribadi meminta Leonardus untuk datang kesana dan berkarya bagi masyarakat Tuscany. Leonardus menerima permintaan sang Granduca  dan datang ke Tuscany bersama para saudara Fransiskan-nya. Mereka berkarya dengan gemilang sambil tetap menjalani disiplin hidup membiara yang ketat, bermatiraga dan menjalani penitensi. Pada tahun 1710, Leonardus mendirikan biara di Icontro yang terletak dipuncak pegunungan sekitar empat seperempat mil dari kota Florence. Biara ini  menjadi tempat peristirahatan dimana para Fransiskan dari waktu ke waktu dapat menarik diri sejenak dari kerja keras mereka, demi memperoleh penyegaran rohani.

Sebagai seorang orator ulung, Leonardus kerap diundang untuk berkhotbah di berbagai daerah. Ia melewatkan lebih dari empatpuluh tahun berkhotbah dalam retret, dalam misa Masa Prapaskah dan berkhotbah di paroki-paroki dalam wilayah misinya di seluruh penjuru Italia. Kunjungan-kunjungannya ke suatu daerah biasanya berlangsung selama 15 hingga 18 hari, namun ia kerap tinggal seminggu lebih lama untuk mendengarkan pengakuan dosa. Santo Alphonsus Liguori menyebut Leonardus sebagai seorang "misionaris besar dari abad ke-18".

Pada tahun 1720, ia mulai melintasi perbatasan Tuscany dan berkarya di Italia Tengah dan Selatan. Khotbah-khotbahnya selalu memukau dan membuat umat berbondong-bondong mengantri di bilik pengakuan demi menerima sakramen tobat. Ia kerap kali harus tinggal selama beberapa hari, baik di kota-kota maupun desa-desa, dan memimpin misa di tempat terbuka karena gedung gereja tak dapat menampung ribuan orang yang datang untuk mendengarkan khotbahnya.

Paus Klemens XII dan juga Paus Benedictus XIV, kerap memanggilnya ke Roma untuk meminta bantuan. Paus Benedictus XIV sangat menghormati Leonardus dan membuatnya berjanji bahwa ia akan berada di Roma pada akhir hidupnya. Paus Benedictus XIV sering menugaskannya dalam beberapa misi diplomatik. Di Genoa, Corsica, di Lucca dan di Spoleto, masyarakat yang menantikan kedatangan Leonardus sebagai seorang utusan Paus dari Roma, berharap akan berjumpa dengan seorang kardinal yang mulia dengan jubah bertahtahkan intan permata. Namun sebaliknya, utusan paus yang mereka temui adalah seorang biarawan yang rendah hati, yang tak berkasut, berjubah kumal dan belepotan lumpur, yang kehadirannya segera mematahkan keangkuhan dan kesombongan mereka.

Santo Leonardus giat menyebarluaskan devosi kepada Hati Yesus Yang Mahakudus dan adorasi abadi Sakramen Mahakudus. Ia termasuk di antara sedikit orang yang bersikukuh bahwa konsep Santa Perawan Maria Dikandung Tanpa Dosa dijadikan dogma iman. Ia juga mendirikan banyak societas (serikat) dan Confraternitas (persaudaraan) bagi umat awam.

Sejak tahun 1343 para Fransiskan telah ditunjuk menjadi pemelihara Situs-situs Suci di Tanah Suci Yerusalem, termasuk situs "Via Dolorosa". Meski banyak orang kudus berdevosi pada Jalan Salib, sedikit yang dapat melampaui santo Leonardus dalam kerja keras menyebarluaskan devosinya. Sebagai seorang imam Fransiskan, ia berkhotbah mengenai Jalan Salib dalam karya-karya misi selama empatpuluh tiga tahun dan mendirikan perhentian-perhentian di 571 lokasi di segenap penjuru Italia, termasuk di Colosseum di Roma. 

Sejak bulan Mei hingga November 1744, Paus Benedictus XIV mengutusnya untuk berkhotbah dan menjadi juru damai di Corsica yang pada waktu itu berada dalam wilayah Republik Genoa dan tengah dikoyak perang saudara.

Pada bulan November 1751, Leonardus yang saat itu telah berusia 75 tahun tengah berkhotbah di Bologna. Datanglah berita bahwa Paus Benedictus XIV memanggilnya segera ke Roma. Paus memperoleh pertanda bahwa biarawan Fransiskan yang dihormatinya itu akan segera tutup usia.  Leonardus tiba di Roma dalam keadaan letih pada sore hari tanggal 26 November 1751. Ia beristirahat di Biara Santo Bonaventura di Palatine yang dicintainya, namun ia menghembuskan napas terakhirnya pada malam itu juga.

Santo Leonardus dari Porto Maurizio di beatifikasi oleh Paus Pius VI pada tanggal 19 Juni 1796, dan di kanonisasi oleh Paus Pius IX pada tanggal 29 Juni 1867. Pestanya dirayakan gereja pada tanggal 27 November. Biara Fransiskan juga merayakan pestanya sesuai hari kematiannya pada setiap tanggal 26 November.