Santa Margareta dari Cortona dilahirkan di Laviano dekat Cortona di Provinsi Tuscany, wilayah Keuskupan Agung Chiusi, Italia, pada tahun 1247. Ibunya wafat ketika Margareta baru berusia tujuh tahun. Dua tahun setelah peristiwa ini, ayahnya menikah lagi dengan seorang wanita yang berwatak buruk. Margareta kecil tidak mendapatkan perhatian dan kasih sayang dari ibu tirinya. Sang ibu tiri yang membencinya kerap kali menyia-nyiakan dirinya. Ia tumbuh menjadi seorang remaja yang labil kondisi kejiwaannya.

Dengan kecantikan dan keterampilannya menggoda laki-laki, Margareta mudah sekali mendapatkan pria yang diinginkannya. Banyak lelaki yang takluk kepadanya. Hingga pada akhirnya ia berkenalan dan jatuh cinta kepada Arsenio, seorang perwira militer yang adalah putra Gugliemo di Pecora, Walikota Valiano.

Arsenio mengajak Margareta untuk tinggal bersamanya di kastilnya dekat Montepulciano. Disini Margareta akan diperlakuan dengan sangat baik bagai seorang putri bangsawan dengan pakaian yang mewah, perhiasan, serta pelayan yang selalu siap sedia melayaninya. Karena hal inilah, Margareta memutuskan pergi tanpa izin dari rumah ayahnya dan tinggal sebagai selir Arsenio di kastil tersebut. Selama sepuluh tahun mereka hidup bersama tanpa ikatan perkawinan. Berkali-kali ia meminta Arsenio menikahinya, namun hal tersebut tidak pernah terlaksana hingga ia melahirkan seorang anak laki-laki.

Pada suatu hari di tahun 1274, Margareta sedang gelisah menunggu kepulangan Arsenio dari tempat tugasnya. Telah Berhari-hari ia menanti tetapi Arsenio tidak juga kembali. Tiba-tiba anjing Arsenio muncul, sambil menyalak ditarik-tariknyalah pakaian Margareta. Dia mengikuti binatang itu dan pergi sampai ke tengah hutan. Dan di sana dijumpainya tubuh Arsenio yang telah mati berlumuran darah. Dia telah dibunuh oleh musuhnya. Setelah peristiwa ini, Margareta dan anaknya diusir keluar dari Kastil. Ia pulang ke rumah ayah dan ibu tirinya tetapi disana ia tidak diterima dan kembali diusir. Setelah luntang-lantung beberapa hari, Margareta lalu pergi ke biara susteran Fransiskan untuk meminta perlindungan. Di biara itu ia diterima.

Hidup dalam keheningan biara, membuat Margareta mulai menyadari kebejatan hidupnya. Ia menangis dan dengan sungguh-sungguh berniat untuk meninggalkan semua cara hidupnya selama ini, yang penuh dosa dan kemaksiatan. Pada suatu hari minggu ia pergi ke kampung halamannya, dan melakukan pengakuan dosa di muka umum di hadapan seorang imam Fransiskan. Ia juga memohon bimbingan spiritual dari imam yang menerimakan Sakramen Pengakuan Dosa padanya.

Margareta ingin menjadi seorang biarawati Fransiskan, dan untuk itu ia harus menjalani masa pertobatan terlebih dahulu. Wanita yang sebelumnya hidup bagia seorang bangsawan, kini dengan penuh penghayatan menjalani pola hidup asketis dengan ketat. Ia berpuasa sepanjang hari; makan dan minum sekadarnya, dan menjadi seorang vegetarian sejati sampai pada akhir hayatnya. Dalam masa pertobatan ini, ia menjalani pengasingan diri dalam doa dan airmata penyesalan atas segala kelakuannya dimasa lalu. Setelah tiga tahun masa pertobatan, pada tahun 1277, Margareta yang telah berusia 30 tahun, resmi diterima sebagai anggota Ordo Ketiga Fransiskan.

Sebagai seorang biarawati fransiskan, Margareta hidup dalam semangat kemiskinan seperti teladan santo Fransiskus Asisi pendiri Ordo Fransiskan. Setiap hari warga kota akan melihatnya berkeliling mengemis dari rumah ke rumah untuk mendapatkan makanan sehari-hari. Banyak orang akan menerima pendosa yang telah bertobat ini dengan ramah, namun banyak pula hujatan dan caci-maki yang harus ia terima. Dan Margareta akan menerima semua hujatan dan hinaan sebagai silih atas dosa-dosanya.

Walau hidup miskin, namun Margareta tetap peduli pada orang sakit yang miskindan terlantar. Ia menjelajah Kota Cortona dan berhasil mengumpulkan dana untuk mendirikan rumah sakit untuk menampung mereka. Ia juga mendirikan tarekat Suster-Suster Ordo Ketiga yang dikenal dengan le Poverelle (saudari dina) untuk merawat para orang sakit yang terlantar tersebut. Selain itu, ia juga mendirikan Persaudaraan Bunda Kerahiman untuk membantu rumah sakit dan menolong orang-orang miskin.

Hidup Margareta yang luar biasa ini menjadi saksi akan kasih Tuhan yang tiada batasnya bagi setiap pendosa yang bertobat. Tuhan meyakinkan Margareta bahwa dosa-dosanya telah sepenuhnya diampuni dengan menganugerahkan banyak karunia ilahi yang luar biasa. Pada banyak kesempatan, kata-kata Margareta yang lemah-lembut dan penuh penghayatan memiliki kekuatan yang luar biasa untuk menyadarkan para pendosa. Nasehat dan doa-doanya merupakan sarana yang membawa mereka ke jalan pertobatan. Banyak jiwa di api penyucian diselamatkan berkat doa-doanya. Tuhan juga menghiasi kisah hidup Margareta dengan banyak mukjijat yang luar biasa. Doa-doanya telah memulihkan banyak orang sakit, bahkan ada pula seorang anak yang telah meninggal dapat bangkit kembali berkat doa Margareta. Roh-roh jahat pun gemetaran bila didekatinya dan terbirit-birit meninggalkan mereka yang telah mereka rasuki setelah dihardik.

Akhirnya, setelah selama 23 tahun hidup sebagai rubiah dan melakukan laku tapa yang berat, pada umur 50 tahun, Tuhan memanggil pentobat yang besar ini ke surga pada 22 Februari 1297. Tubuhnya yang tetap utuh kini disemayamkan dalam relikuarium di sebuah gereja Fransiskan, yang kini menyandang namanya, di kota Cortona.

Santa Margareta Cortona di beatifikasi pada tahun 1515 oleh paus Leo X dan dikanonisasi oleh Paus Benediktus XIII pada tahun 1728.