Simplisius dipilih menjadi paus pada tahun 468. Terkadang, tampak baginya, ia sama sekali sendirian dalam upaya meluruskan kejahatan yang merajalela. Para penakluk telah mengambil alih wilayah yang luas. Bahkan Roma sendiri telah diduduki oleh penyerang.

Penduduk kelaparan dan miskin. Mereka telah dibebani pajak yang berat dan dirampok oleh para pejabat Romawi sebelumnya. Kemiskinan berkuasa di jalan-jalan dan menghalau segala sukacita. Para penakluk yang baru setidak-tidaknya tidak membebani mereka dengan pajak. Paus Simplisius mengusahakan segala daya upaya guna mengangkat taraf hidup masyarakat dan berkarya demi kebaikan mereka. Ia senantiasa ada di sana bagi mereka, tak peduli betapa kecil upaya yang dirasa dilakukannya. Dan sebab ia seorang yang kudus, ia tak pernah menyerah. Lebih dari sekedar perkataan, ia mengajar melalui teladan hidupnya yang kudus.

St Simplisius harus banyak menderita sebagai seorang paus karena suatu alasan lain juga. Sebagian dari umat Kristianinya sendiri bersikukuh berpegang pada pendapat-pendapat mereka yang salah. Lalu, dengan pilu hati, St Simplisius harus mengekskomunikasi mereka. Ia meluruskan mereka yang berbuat salah dengan kelemah-lembutan dan kerendahan hati. Simplisius melayani sebagai paus selama limabelas tahun dan sebelas bulan. Kemudian Tuhan memanggilnya untuk menerima ganjaran atas kerja kerasnya. St Simplisius wafat pada tahun 483 dan dimakamkan di Basilika St Petrus di Roma.