Santo Ephifanius lahir sekitar tahun 310-320 M dalam sebuah keluarga Yahudi Kristen di desa kecil Besanduk, dekat Eleutheropolis (desa ini sekarang bernama Beit Guvrin), Israel. Pada usia muda ia berangkat ke tanah Mesir untuk belajar Theologi serta Sastra klasik dan menjadi biarawan. Setelah menamatkan studinya, ia pun ditahbiskan menjadi seorang imam.

Epiphanus kembali ke Palestina sekitar tahun 333 dan mendirikan biara di desa Ad, sebuah desa kecil dekat desa kelahirannya. Ia tinggal di biara tersebut selama tiga puluh tahun dan melayani para biarawan sebagai abbas atau pemimpin biara. Ephifanius dikenal fasih berbicara lima bahasa berbeda; Ibrani, Syria, Mesir, Yunani, dan Latin, kecakapan yang membuat Santo Hieronimus menjuluki mentornya ini sebagai Pentaglossis (Lima lidah).

Pada tahun 365 Ephifanius diangkat menjadi Uskup Salamis, Siprus. Ia juga menjabat sebagai Metropolitan Gereja Siprus. Selama empat puluh tahun melayani umat sebagai uskup, Ephifanius dikenang akan perjalanan gembalanya ke seluruh wilayah keuskupan demi meneguhkan iman umat dari rongrongan berbagai bidaah (ajaran sesat) yang timbul di masa itu.

Disekitar tahun 374-377 M, uskup Ephifanius menerbitkan bukunya yang terkenal : Panarion (yang berarti : Kotak Obat). Dalam buku ini ia  membahas serta membantah 80 ajaran bidaah yang pernah ada sampai pada zaman tersebut. Beberapa ajaran sesat yang disebutkan dalam Panarion tidak pernah disebutkan dalam dokumen lain dari masa itu yang masih selamat sampai saat ini.

Ephifanius juga menulis beberapa buku lain seperti : Ancoratus (jangkar yang baik) yang berisi bantahannya terhadap aliran sesat Arianisme dan ajaran Origenes yang bertentangan dengan ajaran iman. Pada tahun 392 M ia menulis : On Weights and Measures, sebuah kajian sejarah, leksikal, Metrologi, and catatan geografis tentang Israel.

Pada tahun 402 Santo Ephifanius yang telah lanjut usia,  diundang oleh Patriark Theofilus dari Alexandria untuk menghadiri sebuah sinode di Konstantinopel. Namun saat mendekati ibukota Kerajaan Romawi Timur tersebut, Ephifanius menyadari bahwa kehadirannya sebagai anggota rombongan Patriark Theofilus, hanya akan mendukung Theophillus untuk menentang Patriark Konstantinopel Yohanes Krisostomus.

Ephifanius tidak ingin bertentangan dengan Patriark Yohanes yang adalah sahabat baiknya. Ia urung memasuki gerbang Konstantinopel dan kembali ke Siprus. Dalam perjalanan pulang, uskup kudus ini wafat ditengah laut akibat kelelahan.

Sejak abad kelima, Santo Ephifanius telah dihormati sebagai seorang pahlawan iman oleh Gereja di Timur dan Barat. Ia sering dianggap sebagai seorang bapa Gereja dan hari pestanya dirayakan pada setiap tanggal 12 Mei oleh Gereja Barat dan pada 17 Pashons dalam Kalender Gereja Koptik Mesir.